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Grupo do Centro de Terapia Celular – um CEPID da FAPESP na USP de Ribeirão Preto – identificou um microRNA que, quando superexpresso, reduz o tumor e bloqueia o processo de metástase

Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP – Pesquisadores do Brasil e dos Estados Unidos identificaram um potencial alvo terapêutico para o câncer de ovário. Em artigo publicado na revista Cancer Research descreveram a ação de uma pequena molécula de RNA capaz de bloquear o processo de metástase e reduzir o tumor quase por completo, ao silenciar a expressão de genes envolvidos na migração celular e metabolismo energético do tumor.

A molécula conhecida como miR-450a geralmente tem baixa expressão em tumores. Porém, testes in vitro e em camundongos mostraram que, quando superexpressa, pode ter efeitos positivos no tratamento do câncer de ovário.

O estudo foi realizado no Centro de Terapia Celular (CTC), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão CEPID financiado pela FAPESP na Universidade de São Paulo (USP) em Ribeirão Preto. Contou com a importante colaboração do Prof. Markus Hafner do Laboratory of Muscle Stem Cells and Gene Regulation, do National Institutes of Health (NIH), nos Estados Unidos.

“Trata-se de uma molécula promissora. Podemos desenvolver, no futuro, com nanotecnologia, estratégias terapêuticas para o câncer de ovário”, disse Wilson Araújo da Silva Junior pesquisador do CTC e coordenador do estudo.

Por ser inicialmente assintomático, o câncer de ovário tende a ser detectado já em estágio avançado. “A principal arma no tratamento do câncer de ovário é a cirurgia. A miR-450a pode ser um bom alvo terapêutico, que associado ou não a quimioterapia, pode ter o potencial de contribuir como terapia neoadjuvante, aumentando taxas de resposta pré-operatórias, bem como, em casos de estadiamento avançado, diminuir o risco de progressão ou morte pela doença, com possíveis efeitos colaterais menores que o da quimioterapia. Outro ponto interessante da molécula é o bloqueio da metástase”, disse Silva Júnior à Agência FAPESP

Os chamados microRNAs, como o 450a, são pequenas moléculas de RNA que não codificam proteína, mas desempenham função regulatória no genoma e, por consequência, em diversos processos intracelulares. A estratégia de atuação dessas moléculas consiste em se ligar ao RNA mensageiro expresso por um gene, impedindo sua tradução em proteína.

Corte de energia

Os testes in vitro e in vivo realizados no Centro de Terapia Celular, como parte do doutorado da aluna Bruna Muys, bolsista da FAPESP, mostraram que, quando superexpressa, a miR-450a não só reduzia o tumor, como também bloqueava o processo de metástase. No entanto, era preciso identificar ainda quais genes de proliferação e invasão celular estavam sendo inibidos nesses processos.

Nesta etapa, os pesquisadores trabalharam em colaboração com grupo do NIH. O estudo teve apoio da FAPESP por meio de uma Bolsa Estágio de Pesquisa no Exterior (BEPE).

“Depois de toda a etapa inicial e de caracterização, precisávamos descobrir quais genes de migração celular e invasão a molécula miR-450a estava regulando. Com a tecnologia que o laboratório do NIH dispõe para procura alvos de RNA não codificadores, descobrimos que esse microRNA atua também na redução de energia da célula, levando-a à morte”, disse Silva Júnior.

Os pesquisadores identificaram que o miR-450a bloqueia genes relacionados à proteína vimentina, que integra a via de invasão celular. Atua também na desregulação dos genes da via de transição epitélio-mesenquimal – essenciais para a capacidade de migração, invasão e resistência à apoptose celular –, inibindo a ocorrência de metástase.

Em relação ao crescimento tumoral, a molécula atua em um gene mitocondrial (MT-ND2), e três do genoma nuclear (ACO2, ATP5B e TIMMDC1), envolvidos em uma das etapas da respiração celular e na produção de energia (fosforilação oxidativa).

Ainda como consequência das alterações no metabolismo energético, foi observada diminuição da taxa de glutaminólise e aumento de glicólise. De acordo com os pesquisadores, esse desequilíbrio energético pode resultar na produção ineficiente de lipídios, aminoácidos, ácidos nucleicos pelas células tumorais e, com isso, inibir as vias de sinalização associadas à migração e invasão (metástase).

Informação que vem da placenta

A descoberta da molécula e de seu mecanismo de atuação surgiu como resultado do projeto de mestrado da aluna Bruna Muys, também apoiado pela FAPESP (Proc. Num. 11/04154-7) e vinculado ao Centro de Terapia Celular, que mostrou expressão elevada do miR-450a na placenta e baixa expressão em tumores, incluindo o câncer de ovário. A conclusão do grupo foi que na placenta essas moléculas estariam regulando mecanismos análogos ao desenvolvimento do tumor.

Embora a formação da placenta e dos tumores sejam processos completamente diversos, existe, até certo ponto, muita semelhança na programação genética de ambos. “A placenta cresce, invade o útero, prolifera e passa por uma vascularização – processo conhecido como angiogênese. É tudo o que o tumor precisa. Porém, diferentemente dos tumores, na placenta esses programas genéticos estão ativos de forma controlada”, disse Silva Junior.

“Por isso, nossa ideia foi buscar novos alvos terapêuticos estudando genes altamente expressos na placenta, mas que não estão ativos em tumores. Essa correlação significa que moléculas como a de miRNAs deixa de regular processos biológicos importantes para o desenvolvimento do tumor. Pelos nossos achados, se um gene aparece com essas características é sinal que ele pode ser um bom alvo terapêutico”, disse.

 

 

 

 

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